2020年1月2日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心公開發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）公開征求意見的通知，該《指導(dǎo)原則》進(jìn)一步闡明了臨床試驗(yàn)、臨床數(shù)據(jù)、臨床評(píng)價(jià)及臨床證據(jù)的定義及關(guān)系，并提出了“臨床評(píng)價(jià)應(yīng)持續(xù)開展、動(dòng)態(tài)更新”的要求，與2015年發(fā)布的《指導(dǎo)原則》相比，內(nèi)容上有了較大的更新。同時(shí)該《指導(dǎo)原則》的第二部分指出，臨床評(píng)價(jià)的深度和廣度需與產(chǎn)品的性質(zhì)、適用范圍以及風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)，并將不提出臨床評(píng)價(jià)的具體要求。本文就如何在新《指導(dǎo)原則》下進(jìn)行醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的問題展開討論，以供同行交流參考。
醫(yī)療器械的有效性包含兩層含義：1、產(chǎn)品所宣稱的預(yù)期用途或適用范圍在臨床上是有意義的、有價(jià)值的，能為臨床帶來獲益或潛在獲益；2、產(chǎn)品在正常使用時(shí)能達(dá)到所宣稱適用范圍內(nèi)的預(yù)期性能。對(duì)于完全創(chuàng)新的醫(yī)療器械（如針對(duì)全新的適應(yīng)癥、可能存在的全新臨床需求（如產(chǎn)品能夠提供全新的影像指標(biāo)或方法）、全新的作用機(jī)理等），產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)需要同時(shí)考慮有效性的兩層含義，并開展系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究；而對(duì)于大部分的醫(yī)療器械而言，因其研發(fā)和生產(chǎn)均在市場(chǎng)現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新或改進(jìn)，并非完全創(chuàng)新的產(chǎn)品，其宣稱的預(yù)期用途或適用范圍一般都經(jīng)過多年的臨床驗(yàn)證，因此僅需評(píng)價(jià)產(chǎn)品在正常使用條件下能否達(dá)到所宣稱適用范圍內(nèi)的預(yù)期性能即可。根據(jù)《指導(dǎo)原則》中的建議，在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前，首先應(yīng)識(shí)別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全有效基本原則，即確認(rèn)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)范圍，包括產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)原理、關(guān)鍵性能參數(shù)、應(yīng)用場(chǎng)景、使用人群及附加功能等，若產(chǎn)品的上述特征均與市場(chǎng)上的同類產(chǎn)品沒有實(shí)質(zhì)性差別，則可以使用已上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如某眼科光學(xué)相干斷層掃描設(shè)備（OCT）采用頻域相干原理對(duì)眼前節(jié)和眼后節(jié)進(jìn)行斷層成像。若其關(guān)鍵性能參數(shù)（如橫向分辨率/縱向分辨率、掃描范圍、掃描速率等）不差于已上市的對(duì)比產(chǎn)品，亦不含有其他特殊功能時(shí)，則該產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)與已上市的對(duì)比產(chǎn)品相比應(yīng)是相似的。此時(shí)，對(duì)比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)便可以支持該產(chǎn)品在其適用范圍內(nèi)的有效性（如對(duì)比產(chǎn)品用于青光眼進(jìn)展分析、黃斑及視網(wǎng)膜厚度測(cè)量時(shí)的臨床文獻(xiàn)報(bào)告等）。一般情況下，對(duì)于在市場(chǎng)上現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新或改進(jìn)的產(chǎn)品，其申報(bào)的適用范圍不應(yīng)超出已上市的對(duì)比產(chǎn)品，且所申報(bào)的適用范圍均應(yīng)有相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)支持。若申報(bào)產(chǎn)品關(guān)鍵性能參數(shù)差于選定的對(duì)比產(chǎn)品或具有對(duì)比產(chǎn)品沒有的其他特殊功能，此時(shí)來源于對(duì)比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)便無法完全支撐申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。針對(duì)第一種情況，申請(qǐng)人需要確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能參數(shù)與已上市的其他同類產(chǎn)品相比是否仍有較大的優(yōu)勢(shì)，若申報(bào)產(chǎn)品仍然優(yōu)于其他已上市的同類產(chǎn)品，則應(yīng)擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索的范圍，納入這些同類產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，作為申報(bào)產(chǎn)品適用范圍的支持性資料；對(duì)于第二種情況，由于特殊功能的臨床應(yīng)用性能和風(fēng)險(xiǎn)未知，需要額外的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，如某OCT設(shè)備的配套軟件具有AI輔助診斷功能，此時(shí)應(yīng)對(duì)該輔助診斷功能開展額外的臨床試驗(yàn)，為申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途提供支持。安全性評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中不可或缺的一環(huán)，在實(shí)際臨床評(píng)價(jià)過程中，產(chǎn)品的安全性和有效性是相輔相成的，用于有效性評(píng)價(jià)的資料往往也能同時(shí)用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性。產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)分為已知的（可預(yù)見的）和未知的（不可預(yù)見的）風(fēng)險(xiǎn)，其中已知的安全風(fēng)險(xiǎn)往往來源于已上市同類產(chǎn)品的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，并據(jù)此形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，對(duì)產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)有重要的參考價(jià)值。在臨床評(píng)價(jià)的過程中，注冊(cè)申請(qǐng)人首先應(yīng)關(guān)注所選對(duì)比產(chǎn)品的不良事件或投訴事件的發(fā)生情況，包括事件的類型、發(fā)生率、應(yīng)對(duì)措施以及這些事件是否為風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中可預(yù)見的安全性事件。若為可預(yù)見的安全性事件，應(yīng)著重分析產(chǎn)品的累積銷量及件發(fā)生率之間的關(guān)系，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施的合理性；若這些事件尚未列入風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告，則應(yīng)增加相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。若申報(bào)產(chǎn)品已在境外上市，則還應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品在境外的臨床使用情況。對(duì)于未能用于產(chǎn)品有效性評(píng)價(jià)的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，在適宜情況下也可用于安全性評(píng)價(jià)，如樣本量較少病例報(bào)告，雖然這些文獻(xiàn)樣本量少，研究偏倚較大，用于有效性評(píng)價(jià)的價(jià)值相對(duì)有限，但對(duì)于安全性評(píng)價(jià)卻有重要意義，特別是對(duì)于報(bào)告了較罕見不良事件的病例報(bào)告，申請(qǐng)人應(yīng)著重關(guān)注引起這些不良事件的確切原因。某些情況下，涉及產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵性能參數(shù)可能有別于已上市的對(duì)比產(chǎn)品，如上述OCT產(chǎn)品中的角膜處功率大于對(duì)比產(chǎn)品，此時(shí)對(duì)比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及安全性數(shù)據(jù)并不能完全證實(shí)申報(bào)產(chǎn)品的安全性。與有效性評(píng)價(jià)類似，申請(qǐng)人需要確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品的安全性參數(shù)與已上市的其他同類產(chǎn)品相比是否仍能保證其安全使用，若該參數(shù)在已上市的其他同類產(chǎn)品的范圍內(nèi)，則應(yīng)擴(kuò)大安全性評(píng)價(jià)的范圍，納入這些同類產(chǎn)品的安全性數(shù)據(jù)，如臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、各上市國的安全性監(jiān)管數(shù)據(jù)等，作為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品安全性的支持性資料；若申報(bào)產(chǎn)品的安全性參數(shù)不滿足上述要求，則需要開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以完成安全性評(píng)價(jià)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)逐漸往多元化、成熟化的方向發(fā)展，新《指導(dǎo)原則》針對(duì)既往傳統(tǒng)監(jiān)管模式下臨床試驗(yàn)重復(fù)開展、臨床數(shù)據(jù)資源浪費(fèi)嚴(yán)重等問題，在不降低申報(bào)產(chǎn)品安全性及有效性審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的前提下，降低了申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需求，減少臨床數(shù)據(jù)資源的浪費(fèi)，從而大大降低企業(yè)的研發(fā)成本，對(duì)促進(jìn)行業(yè)創(chuàng)新有重要的助推作用。同時(shí)，新《指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)了“臨床評(píng)價(jià)應(yīng)持續(xù)開展、動(dòng)態(tài)更新”的監(jiān)管思路，這有利于發(fā)現(xiàn)、識(shí)別和控制產(chǎn)品研發(fā)、注冊(cè)時(shí)未能發(fā)現(xiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保障了人民群眾的用械安全，彰顯了我國對(duì)醫(yī)療器械行業(yè)監(jiān)管的信心。
作者：奧咨達(dá)醫(yī)療器械服務(wù)集團(tuán) 臨床研究事業(yè)部
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